動(dòng)科院丨王鋒教授團(tuán)隊(duì)在山羊骨骼肌發(fā)育的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展

近日，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)三亞研究院/動(dòng)物科技學(xué)院王鋒教授團(tuán)隊(duì)在山羊骨骼肌發(fā)育的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展，成果先后發(fā)表在Cellular And Molecular Life Sciences、International Journal of Biological Macromolecules、Meat Science和Journal of Cellular Physiology等國(guó)際主流學(xué)術(shù)期刊上。該研究較為系統(tǒng)的揭示了m6A修飾在山羊骨骼肌發(fā)育中的調(diào)控作用及機(jī)制，不僅豐富了表觀遺傳調(diào)控肌肉發(fā)育的理論，也為促進(jìn)肉羊育種和生長(zhǎng)調(diào)控提供重要參考價(jià)值。

我國(guó)是全球最大的羊肉生產(chǎn)和消費(fèi)國(guó)，羊存欄量達(dá)3.26億（其中山羊約1.35億只），但并不是養(yǎng)羊強(qiáng)國(guó)。盡管山羊品種資源豐富，但普遍存在生長(zhǎng)緩慢、產(chǎn)肉性能偏低等問(wèn)題，缺乏優(yōu)質(zhì)肉用品種已成為影響當(dāng)前我國(guó)山羊產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的重要瓶頸。骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育與羊肉的產(chǎn)量和品質(zhì)密切相關(guān)，深入探究山羊骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控機(jī)理，挖掘骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)的分子遺傳標(biāo)記，有助于加快優(yōu)質(zhì)肉用山羊新品種培育。

N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）修飾介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控是當(dāng)前研究骨骼肌發(fā)育調(diào)控機(jī)制的熱點(diǎn)。近年來(lái)，王鋒教授團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地研究了m6A修飾調(diào)控山羊骨骼肌肌纖維形成的分子機(jī)制，并取得重要進(jìn)展，具體研究如下：

m6A是一種由m6A甲基轉(zhuǎn)移酶（METTL3、METTL14和WTAP等）和去甲基化酶（FTO和ALKBH5）動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的RNA表觀修飾，可在識(shí)別蛋白（YTHDF1/2/3、YTHDC1/2和IGF2BP1/2/3等）介導(dǎo)下通過(guò)調(diào)控RNA加工與代謝，參與各類(lèi)生物學(xué)過(guò)程。王鋒教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)山羊骨骼肌肌纖維形成關(guān)鍵階段（齡胎75天和新生）的背最長(zhǎng)肌進(jìn)行RNA-seq測(cè)序，發(fā)現(xiàn)3個(gè)差異表達(dá)的m6A識(shí)別蛋白，分別為YTHDF2、IGF2BP1和IGF2BP3，暗示它們可能參與m6A修飾在山羊骨骼肌發(fā)育過(guò)程中的調(diào)控。利用本團(tuán)隊(duì)建立的體外山羊成肌細(xì)胞分化模型，通過(guò)一系列功能研究，進(jìn)一步揭示了YTHDF2和IGF2BP1介導(dǎo)m6A修飾調(diào)控山羊骨骼肌肌纖維形成的作用機(jī)制：

YTHDF2通過(guò)識(shí)別STK11 mRNA-5′UTR的m6A修飾以及pre-miR378/378-5P和pre-miR-503-5p的m6A修飾，并與微處理器復(fù)合物（AGO2、DICER1和TARBP2）互作，促進(jìn)STK11 mRNA的降解以及pre-miR378/378-5P和pre-miR-503-5P的成熟來(lái)激活mTOR通路，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)成肌分化（International Journal of Biological Macromolecules，2023，2025；Cellular And Molecular Life Sciences，2024）；

IGF2BP1能識(shí)別FGFR1 mRNA的m6A修飾，維持FGFR1 mRNA的穩(wěn)定性，并促進(jìn)其翻譯，進(jìn)而激活ERK通路促進(jìn)山羊成肌細(xì)胞增殖，而抑制其分化（International Journal of Biological Macromolecules，2024）。該項(xiàng)研究首次證實(shí)了YTHDF2介導(dǎo)m6A修飾的pre-miRNA成熟調(diào)控成肌分化，并強(qiáng)調(diào)了YTHDF2和IGF2BP1在山羊骨骼肌肌纖維形成過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)作用，為深入理解m6A修飾如何轉(zhuǎn)錄后調(diào)控山羊骨骼肌發(fā)育提供新見(jiàn)解。

同時(shí)，本團(tuán)隊(duì)對(duì)新生和成年兩階段山羊各部位肌肉（腓腸肌、臂四頭肌、臀肌、背最長(zhǎng)?。┑募±w維類(lèi)型組成進(jìn)行比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)四個(gè)部位肌肉的肌纖維均以II型（快肌纖維）為主，且隨著年齡增長(zhǎng)而變化，其中腓腸肌和臂二頭肌中II型肌纖維占比隨年齡增長(zhǎng)而升高，而臀肌和背最長(zhǎng)肌則與之相反，初步揭示了山羊骨骼肌發(fā)育過(guò)程中肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)化規(guī)律（Meat Science，2023）。另外，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA circUSP13能促進(jìn)山羊肌管中慢肌球蛋白重鏈（MyHC-slow）表達(dá)，而抑制快肌球蛋白重鏈（MyHC-fast）表達(dá)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，circUSP13通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)通路促進(jìn)山羊骨骼肌中快肌纖維向慢肌纖維轉(zhuǎn)變（Journal of Cellular Physiology，2024）。這些研究結(jié)果為解析山羊骨骼肌肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)化分子機(jī)制提供新見(jiàn)解。

上述研究工作所發(fā)表論文，以南京農(nóng)業(yè)大學(xué)三亞研究院/動(dòng)物科技學(xué)院為第一單位，王鋒教授、樊懿萱高級(jí)實(shí)驗(yàn)師為通訊作者，鄧凱平副教授、劉志鵬博士、蘇亞龍碩士和張真博士為相應(yīng)論文的第一作者或共同第一作者。上述研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2021YFD1200902）、國(guó)家自然科學(xué)基金（32202638）、江蘇省自然科學(xué)基金（(BK20221018)、中國(guó)博士后面上基金（2022M721649）、中央高校基本科研項(xiàng)目（KYQN2023004）和海南省揭榜掛帥項(xiàng)目（B21HJ1003）的資助。